Als eines von siebzehn Nachtjägergeschwadern, die im Laufe des Zweiten Weltkriegs gegründet wurden, trug das 421. Nachtjägergeschwader den Krieg in den Nachthimmel über den Schlachtfeldern des Südwestpazifiks, während die meisten anderen Jagdgeschwader am Boden blieben. Während der Dienstjahre des Geschwaders waren sie an verschiedenen Orten stationiert, von Neuguinea über Leyte bis nach dem Krieg als „Berufsgeschwader“ in Japan. Dem 421. NFS wurden dreizehn Abschüsse, drei beschädigte, ein wahrscheinlicher und eine Zahl gutgeschrieben, für die sie einfach nie Anerkennung erhielten. Am 2. Februar 1945 wurde das 421. NFS endgültig deaktiviert und über Nacht zum 68. Jagdgeschwader (All Weather) umgewandelt. Die Geschichte des 421. würde damit jedoch noch lange nicht enden. Die 421st stieg in späteren Jahren erneut als 421st Tactical Fighter Squadron auf und kämpfte am Himmel über Vietnam. Später war sie eine der ersten Staffeln, die in der Operation Desert Storm flogen. Getreu ihrer Tradition flog die 421st Nachteinsätze über dem Irak.